Hogere dan gemiddelde bloeddruk wordt waarschijnlijk geassocieerd met een hogere sterfte, maar is er een studie die aantoont dat verlaging met medicatie gunstig is?
Ja, sterftevoordelen voor bloeddrukmedicijnen zijn aangetoond in proeven.
Laat me dit voorafgaan door te zeggen dat dit veel moeilijker te vinden was dan ik verwachtte. Het voordeel van bloeddrukverlaging in twijfel trekken is medische ketterij, dus je zou denken dat je geen moeite zou hebben om de gegevens te vinden.
Laten we eerst de vraag definiëren. We vragen of behandeling van hoge bloeddruk leidt tot een lagere sterfte in het kader van een gerandomiseerd klinisch onderzoek. Tussen de regels door denk ik dat wat we echt willen weten is of behandeling van geïsoleerde hypertensie (d.w.z. bij patiënten die geen beroerte, hartfalen of andere ziekten hebben die geassocieerd worden met hypertensie) leidt tot een lagere mortaliteit in een gerandomiseerde klinische studie. Behandeling van hypertensie na een beroerte of hartaanval is zonder meer gunstig (zie HOPE, PART2, IDNT, NICOLE of PREVENT trials [1-5]). Je kunt de vraag echter niet met deze gegevens beantwoorden, want misschien behandelt het geneesmiddel eigenlijk alleen de hartaanval of beroerte.
Om gegevens te krijgen die specifiek betrekking hebben op de behandeling van hypertensie zelf, niet in de setting van andere medische problemen, moet je teruggaan tot de jaren zestig. De VA COOP Study Group on Antihypertensive Agents [6,7] trial keek specifiek naar de behandeling van mensen die net in de kliniek kwamen met hoge bloeddruk. Het sterftecijfer was 5% lager in de behandelingsgroep, of, voor elke 20 mensen die gedurende 3,3 jaar werden behandeld (de gemiddelde tijd dat mensen aan de studie deelnamen), werd van 1 persoon het leven gered. Eerlijk gezegd is dit een vrij goed resultaat voor zover het medicijnen betreft, aspirine nemen om hartaanvallen te voorkomen werkt lang niet zo goed, bijvoorbeeld. De auteurs verzamelden deze cijfers over sterfte, maar ze testten niet of de cijfers waarschijnlijk toevallig waren of niet (statistische significantie). Ik heb ze zelf gekraakt met Fisher’s exact test en het was onwaarschijnlijk dat de resultaten zomaar door toeval waren ontstaan (p waarde = 0.015)
Enkele voorbehouden. Deze studie was oud (het woord neger wordt gebruikt), maar het was echt goed gedaan. Ze lieten de patiënten een aanloopfase van 2 maanden doorlopen waarin ze pillen moesten slikken die hun urine oranje kleurden, alleen maar om te kunnen zien of ze hun pillen regelmatig innamen, voordat ze hen aan de proef lieten deelnemen. Alle patiënten en artsen waren geblindeerd. Ze gebruikten verzegelde enveloppe randomisatie. Patiënten werden ingeschreven op acht verschillende plaatsen. Natuurlijk, het werd gedaan bij de VA in de jaren 60, dus elke patiënt was een man. Ook waren de patiënten niet echt vrij van andere ziekten. Om een of andere reden zeiden de auteurs niet hoeveel patiënten in het verleden beroertes of hartaanvallen hadden gehad. Zij bedachten deze “ernst score” om te beoordelen hoeveel gezondheidsproblemen mensen hadden aan het begin van de proef. De score ging van 0-4 en gemiddeld waren de patiënten minder dan 1. Ik zou zeggen dat de meesten niet erg ziek waren.
Sommige andere proeven probeerden bloeddrukmedicijnen te testen versus placebo, maar liepen op niets uit. De Australische therapeutische proef bij lichte hypertensie [8] had veel minder voorvallen dan de VA-studie en was dus niet in staat statistische significantie aan te tonen. De voordelen van de behandeling die zij in deze studie hebben gemeten, waren veel kleiner. De behandeling verminderde de sterfte met .15%. Dus voor elke 666 mensen die het medicijn gedurende 1 jaar namen, zou 1 mensenleven gered worden. Ze waren alleen in staat om aan te tonen dat dit statistisch significant was toen ze keken naar de aantallen van mensen die daadwerkelijk het medicijn namen. Je moet echter kijken naar iedereen die aan het onderzoek deelnam (intention to treat), want je kunt altijd scenario’s bedenken waarbij je vertekende resultaten krijgt als je dit niet doet.
Er was nog een andere studie die naar deze vraag keek. De Oslo-studie [9] toonde ook niet aan dat behandeling daadwerkelijk levens redde bij de behandeling van patiënten met alleen hypertensie.
Houd in gedachten dat al deze studies wel voordelen van behandeling konden aantonen (minder beroertes, minder nierfalen), maar dat het sterftecijfer echt alleen lager was in de VA studie. Mijn gevoel zegt me dat dit kwam omdat oude Amerikaanse veteranen minder gezond waren om mee te beginnen dan relatief gezonde Noren en Australiërs (de populatie uit de andere studies). Het was minder een naald-in-een-hooiberg uitdaging in de VA studie.
Ergens in de jaren ‘70 of '80 hebben alle artsen blijkbaar besloten dat hypertensie behandelen de beste manier was, ongeacht hoe gezond de patiënt verder was, dus hebben we geen studies meer.
Referenties
Ja. Dit is een van de weinige gebieden van primaire preventie waar de gegevens duidelijk zijn.
De (intelligente) sceptische toon van uw vraag suggereert mij dat u (terecht) op uw hoede bent om conclusies te trekken op basis van observationele gegevens of surrogaat eindpunten . Gelukkig hebt u een vraag gesteld over een gebied waarop rigoureuze gegevens beschikbaar zijn die aantonen dat het risico op hart- en vaatziekten en sterfte afneemt op basis van gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken.
Cardiovasculaire gebeurtenissen
In grootschalige gerandomiseerde trials onder mensen met primaire hypertensie levert antihypertensieve therapie een bijna 50 procent relatief risicoreductie op in het optreden van hartfalen, een 30 tot 40 procent relatieve risicoreductie in beroerte, en een 20 tot 25 procent relatieve risicoreductie in myocardinfarct.1,2,3,4
De voordelen vertonen een consistente “dosis-respons”-relatie. Dat wil zeggen dat grotere verbeteringen in de bloeddrukbeheersing samengaan met grotere risicoverlagingen. Dit is een belangrijk punt, omdat het de associatie geloofwaardiger maakt. Dit wordt aangetoond in grafieken zoals deze:
Afbeelding van referentie 1, hieronder: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2386598/
Op de x-as ziet u de mate van bloeddrukverlaging die met medicijnen wordt bereikt. Op de y-as staat het “relatieve risico” (RR). Per definitie levert een nulinterventie RR=1 op. Een relatief risico van 0,5 staat voor een 50% verlaagd risico, enz.
De grafiek toont gegevens uit een meta-analyse, d.w.z. gegevens die uit vele klinische proeven zijn verzameld om de statistische power te vergroten. Het basisidee is dat elke cirkel een klinische proef is en dat grotere cirkels “sterkere” gegevens vertegenwoordigen (d.w.z. met een lagere variantie). De regressielijn toont aan dat er een lineair verband bestaat tussen de mate van bloeddrukverlaging en de relatieve risicovermindering (hier voor een samengesteld eindpunt van beroerte, myocardinfarct en hartfalen). Deze analyse omvatte 31 gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials, met 190.606 deelnemers. Dit zijn sterke gegevens.
Gegevens over sterfte
Naast de dramatische verlagingen van ongunstige cardiovasculaire uitkomsten, is ook aangetoond dat bloeddrukbeheersing de sterfte vermindert. Eén meta-analyse gebruikte gegevens van 42 gerandomiseerde, gecontroleerde studies met bijna 200.000 proefpersonen (Psaty). Zij vonden een vermindering van de sterfte aan hart- en vaatziekten (RR, 0,81; 95% CI, 0,73-0,92); en totale sterfte (RR, 0,90; 95% CI, 0,84-0,96). Het feit dat deze betrouwbaarheidsintervallen voor het relatieve risico (RR) de grens van 1 niet overschrijden, wijst op statistische significantie.
Hoewel de RR-waarde van 0,90 aanzienlijk minder indrukwekkend is dan de reducties in meer specifieke uitkomsten (beroerte, hartfalen, enz.), is dit te verwachten vanwege de talloze andere factoren die van invloed zijn op de mortaliteit. Een statistisch significant relatief risico van 0,90 voor mortaliteit is eigenlijk vrij dramatisch. Het is moeilijk een andere interventie voor primaire preventie te vinden waarvan in gerandomiseerde studies kan worden aangetoond dat zij de totale mortaliteit met deze mate van zekerheid vermindert.
Conclusie
Er zijn veel interventies in de moderne geneeskunde waarvan het nut op de lange termijn voor gezonde patiënten (d.w.z. primaire preventie) twijfelachtig is, zoals cholesterolverlagende medicijnen, aspirine, diverse vormen van kankerscreening, enz. In de meeste gevallen zijn de ziektespecifieke verbeteringen van de resultaten subtiel en betwistbaar, en gerandomiseerde gegevens waaruit een vermindering van de totale mortaliteit blijkt, ontbreken of zijn inconsistent. Het gebruik van bloeddrukverlagende medicatie bij patiënten met hypertensie valt in een andere categorie. Deze medicijnen zijn effectief.
Dat wil zeggen, interventies gericht op het voorkomen van ziekte bij gezonde mensen. Dit in tegenstelling tot secundaire preventie, het behandelen van mensen nadat zij al een ongunstige uitkomst hebben gehad. In het algemeen is secundaire preventie een veel “gemakkelijker” terrein om voordelen aan te tonen, omdat het risico van ongunstige uitkomsten zo veel groter is. Hier beschouw ik hypertensie en hyperlipidemie als “gezond”, omdat deze afwijkingen alleen problematisch zijn als ze een of andere cardiovasculaire gebeurtenis veroorzaken.
Referenties
Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Turnbull F, Neal B, Ninomiya T, Algert C, Arima H, Barzi F, Bulpitt C, Chalmers J, Fagard R, Gleason A, Heritier S, Li N, Perkovic V, Woodward M, MacMahon S. [ Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1121-3.
Law MR, Morris, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospectieve epidemiologische studies. BMJ 2009; 338.
Kostis JB, Davis BR, Cutler J, Grimm RH Jr, Berge KG, Cohen JD, Lacy CR, Perry HM Jr, Blaufox MD, Wassertheil-Smoller S, Black HR, Schron E, Berkson DM, Curb JD, Smith WM, McDonald R, Applegate WB. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. SHEP Cooperative Research Group. ](http://www.bmj.com/content/338/bmj.b1665) JAMA. 1997 Jul 16;278(3):212-6.
Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP, Pocock S, Coope J, Cutler J, Ekbom T, Fagard R, Friedman L, Perry M, Prineas R, Schron E. Effect of antihypertensive drug treatment on cardiovascular outcomes in women and men. Een meta-analyse van individuele patiëntgegevens uit gerandomiseerde, gecontroleerde trials. The INDANA Investigators. Ann Intern Med. 1997 May 15;126(10):761-7.
Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH, Weiss NS. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. ](http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=9148648) JAMA. 2003 May 21;289(19):2534-44.