Wat kan de variabiliteit van de sterkte zijn tussen verschillende merken van zogenaamd identieke medicijnen?

Het bereik waarbij de inhoud van de werkzame stof met 60% varieert, is in elk land veel te groot.

In de meeste farmacopees van de wereld, zowel nationaal als internationaal, kan de toegestane variabiliteit in de hoeveelheid van de werkzame stof worden getest als uniformiteit van de massa of, als de hoeveelheid van de geëtiketteerde stof lager is dan een bepaalde vooraf gedefinieerde waarde, als uniformiteit van de inhoud. Voor bepaalde doseringsvormen is het testen van de uniformiteit van de inhoud een must, ongeacht de geëtiketteerde massa van de werkzame stof (bv. zachte capsules gevuld met emulsies, suspensies of gels).

Farmacopeeën schrijven de testprocedure en de aanvaardingscriteria voor. De bevoegde regelgevende instantie verlangt dat aan deze faramkopische criteria wordt voldaan.

Wat betreft de uniformiteit van de massa , in de Europese Farmacopee, Ph. Eur. 7.0. (de nieuwste die via de browser kan worden geraadpleegd) wordt de test gegeven in de monografie 2.9.5. Uniformiteit van de massa van preparaten met één dosis .

Weeg 20 willekeurig gekozen eenheden of, voor preparaten met één dosis, de inhoud van 20 eenheden, en bepaal de gemiddelde massa. Niet meer dan 2 van de afzonderlijke massa’s wijken meer af van de gemiddelde massa dan de procentuele afwijking in tabel 2.9.5.-1 ** en geen enkele wijkt meer dan het dubbele van dat percentage af**. Voor capsules en poeders voor parenterale toediening gaat u te werk zoals hieronder beschreven. [emph. mine]

De inhoudelijke massa van capsules en poeders voor parenterale toediening wordt gewogen door het verschil (het hele preparaat wordt gewogen, dan de lege schelp/primaire verpakking en het verschil is de inhoudelijke massa).

In de genoemde tabel staat dat voor tabletten, e. g:

• gemiddelde massa is 80 mg of minder (toegestane) procent afwijking is 10
• gemiddelde massa is meer dan 80 mg en minder dan 250 mg procent afwijking is 7,5
• gemiddelde massa is 250 mg of meer, procent afwijking is 5

Wat betreft de uniformiteit van het gehalte , dezelfde bron (Ph. Eur. 7.0.) geeft de test in de monografie 2.9.6.Uniformiteit van de inhoud van preparaten met één dosis , waarbij ook hier de test- en acceptatiecriteria per doseringsvorm verschillen. Om tabletten als voorbeeld te nemen, kunnen we kijken naar “test A” (voor tabletten, poeders voor parenterale toediening, oogheelkundige inserts, suspensies voor injectie):

Het preparaat compliceert met de test als elke individuele inhoud tussen 85 procent en 115 procent van de gemiddelde inhoud is. Het preparaat voldoet niet aan de test als meer dan één afzonderlijk gehalte buiten deze grenzen ligt of als één afzonderlijk gehalte buiten de grenzen van 75 tot 125 procent van het gemiddelde gehalte ligt**. Indien één afzonderlijk gehalte buiten de grenzen van 85 tot 115 %, maar binnen de grenzen van 75 tot 125 % ligt, bepaal dan de afzonderlijke gehalten van nog eens 20 willekeurig gekozen doseringseenheden. Het preparaat voldoet aan de test indien niet meer dan één van de afzonderlijke gehalten van de 30 eenheden buiten 85 tot 115 procent van het gemiddelde gehalte ligt en geen enkele eenheid buiten de grenzen van 75 tot 125 procent van het gemiddelde gehalte ligt. [emf. mijn]

• *

Zoals voor de andere landen geeft de Europese Farmacopee ook de test voor Uniformiteit van doseringseenheden in de monografie 2.9.40. Deze test (of het grootste deel ervan) werd geharmoniseerd tussen de drie farmacopees Ph. Eur. (Europees), USP (voor de VS) en JP (Japans). Deze test is iets ingewikkelder dan de vorige, omdat hij de acceptatiewaarde berekent op basis van het gemiddelde van de gemeten monsters, de standaardafwijking van deze metingen en een coëfficiënt op basis van het aantal metingen. Er zijn 6 verschillende gevallen van deze formule, maar het eenvoudigste is dat de aanvaardingswaarde de standaardafwijking is, vermenigvuldigd met de gegeven coëfficiënt. Deze waarde mag niet hoger zijn dan 15% van de voorgeschreven inhoud.

De regelgevende instanties in deze landen erkennen deze harmonisatie, zie de documenten die zijn uitgegeven door EMeA en FDA .

• *

Dus, ten slotte, welke hiervan moet worden gebruikt in Europa? EMeA stelt :

[…] de beslissing over de te volgen aanpak wordt aan de aanvrager overgelaten.

• *

In de VS zijn de meeste tests geharmoniseerd, en ze zijn allemaal opgenomen in de USP, monografie 905 Uniformiteit van doseringseenheden .

Land - Verenigde Staten

Hoewel het theoretisch mogelijk is, is een consistente variantie van 30% zeer onwaarschijnlijk en het is waarschijnlijk dat de werkelijke variantie zal variëren van merk tot merk, evenals van productiefaciliteit tot productiefaciliteit, alsmede van partij tot partij. De FDA (Food and Drug Administration) stelt een hoge kwaliteitsnorm voor de inspectie en past de feitelijk toegestane variantie aan op basis van meerdere criteria, waaronder de ernst van de effecten van een verschil in dosering.

Variabiliteit wordt vanuit twee perspectieven bekeken. De absorptiegraad en de mate van absorptie. Deze twee percentages worden vergeleken met geassocieerde merken van vergelijkbare geneesmiddelen en daarbinnen wordt een verschil van 20% door de FDA als significant beschouwd en dus wordt een bereik van ongeveer 80% tot 125% gebruikt voor het aanvaardbare venster. Hoewel dit suggereert dat een medicijn met 45% kan verschillen van een ander merk, vereist de FDA dat de ratio’s van het percentage en de mate waarin beide binnen het raam vallen en een betrouwbaarheidsinterval van 90% wordt beschouwd als gelijkwaardig aan een ander merk. Hoewel theoretisch elke kan variëren met een groot percentage, als aan deze eisen wordt voldaan, zal het praktische effect door variantie laag blijven. Meestal ligt het werkelijke percentage van het verschil dichter bij 10%.

Nog wat verder te lezen:

• Een interview over bioequivalentie met Dr. Robert Howland, MD
• FDA - Een pamflet over de effecten van generieke geneesmiddelen versus merknamen
• FDA - Een docket waarin termen en procedures voor het vergelijken van vergelijkbare geneesmiddelen worden uitgelegd.
• FDA - Een tamelijk geweldig powerpoint over afwijkende voorschriften in de VS en de criteria die door andere landen worden gebruikt. Het heeft ook een paar grafieken die het toegestane venster van 80%-125% laten zien