Afhankelijk van de kijkhoek: We zouden niets meer kunnen waarnemen dan een artefact van het meten van antilichamen.
Als we ervan uitgaan dat niet alle patiënten met dezelfde incidentiegraad antilichamen vormen, maar alle patiënten met dezelfde waarschijnlijkheid en één en dezelfde patiënt met een constante snelheid, dan zou een vrij eenvoudig effect van immunogeniciteit kunnen worden waargenomen:
in constante toediening worden antilichamen net opgebruikt met een constante snelheid, die actief en gebonden zijn, maar niet vrij en meetbaar zijn. In episodische behandeling leidt de snelheid van antilichaam productie dan tot meer vrije antilichamen (niet opgebruikt) te meten - en onmiddellijk beschikbaar voor actie tegen de biologische, zodra dat is opnieuw ingevoerd in het systeem.
Dus een eenvoudige herformulering van de inleidende citaat uit de vraag zou kunnen lezen
Onderbreking van gepland onderhoud anti-TNF therapie of episodische therapie is consequent geassocieerd met hogere tarieven van antilichaam formatie detectie.
Een recente paper vat de situatie samen als:
Behandelingsopties omvatten biologische therapieën; een deel van de patiënten verliest echter de respons op biologische geneesmiddelen, mede door de vorming van antilichamen tegen geneesmiddelen (ADAbs). Gelijktijdige immunosuppressieve middelen verminderen de ontwikkeling van ADAbs.
Er is een uitgebreid literatuuronderzoek uitgevoerd naar artikelen die zijn gepubliceerd in januari 2009 tot augustus 2015 en waarin melding wordt gemaakt van immunogeniciteit tegen adalimumab (ADM), certolizumab pegol (CZP), golimumab, infliximab (IFX), ustekinumab en vedolizumab bij inflammatoire darmziekten (IBD).
In de meeste van de opgenomen studies die de werkzaamheid beoordeelden, werd de aanwezigheid van ADAbs geassocieerd met een vermindering van de werkzaamheid. De werkzaamheid werd op verschillende manieren beoordeeld, waaronder Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) response/remissie, Mayorespons, endoscopische verbetering en stopzetting van de behandeling. In studies naar IFX was het percentage patiënten dat een respons bereikte en handhaafde over het algemeen lager voor patiënten met gedetecteerde ADAbs dan voor patiënten zonder gedetecteerde ADAbs (aanvullende tabel 7). ADAbs voor ADM werden ook geassocieerd met verminderde werkzaamheid en een verlies aan respons, samen met een hoge mate van falen van de secundaire behandeling; deze associaties bleken statistisch significant te zijn in sommige studies ( Aanvullende Tabel 8). In één studie,26 werd het staken van de behandeling met ADM gerapporteerd als zeer hoog (83,3%) bij patiënten met ADAbs ( Aanvullende Tabel 8).
De timing van de bemonstering (voor of net na de volgende toediening) is van grote invloed op de detectiegraad. De meeste tests detecteren geen ADAbs in de aanwezigheid van een geneesmiddel; aangezien de concentratie van het geneesmiddel het laagst is vlak voor de volgende infusie, is dit het optimale moment om te bemonsteren. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor het feit dat de vorming van ADAbs in RCT’s lager wordt gerapporteerd dan in observationele studies. Vaak werd een beperkt aantal tijdspunten bestudeerd en werd er onvoldoende tijd gelaten om de drugsniveaus te laten dalen vóór de bemonstering. Het is echter ook waarschijnlijk dat verbeterde analysetechnieken die in observationele studies werden gebruikt, samen met de selectie van patiënten met verlies van respons, leidden tot hogere detectieniveaus van ADAbs dan in RCT’s.
Séverine Vermeire & Ann Gils & Paola Accossato & Sadiq Lula & Amy Marren: “Immunogeniciteit van biologische geneesmiddelen bij inflammatoire darmziekte” , Therap Adv Gastroenterol. 2018; 11: 1756283X17750355. Gepubliceerd online 2018 Jan 21. doi: 10.1177/1756283X17750355 , PMCID: PMC5784568, PMID: 29383030 .
Het bovenstaande is echter hopelijk speculaties, gebaseerd op het gebrek aan informatie in de bestudeerde documenten over de manier waarop antilichamen werden gemeten. Dat is of al deze mogelijke waarden werden genomen: antigeenconcentratie, de antigeen-antilichaam complexe concentratie, de vrije antilichaam en/of totale antilichaam concentraties.
De antigeen-antilichaam reactie wordt veel gebruikt in de laboratorium diagnostiek, met inbegrip van immunohematologie. Het is een omkeerbare chemische reactie:
antigeen + antilichaam ⇄ antigeen - antilichaamcomplex
De krachten die het antigeen-antilichaamcomplex verbinden zijn geen sterke covalente bindingen, maar zwakkere bindingen, die terecht “zwakke interacties” worden genoemd.
Roberto Reverberi & Lorenzo Reverberi: “Factoren die de antigeen-antilichaam reactie beïnvloeden” , Bloedtransfusie. 2007 Okt; 5(4): 227-240. doi: 10.2450/2007.0047-07 PMCID: PMC2581910, PMID: 19204779
Achter een wilde gans aan: Nog meer speculatief zou de gedachte kunnen zijn dat in deze processen een effect van continue versterking versus intermitterende versterking optreedt.
Een punt om te observeren: Infliximab is heel anders dan andere anti-TNF middelen, omdat ze heel anders zijn in hun eigenschappen:
Een farmacokinetische simulatie van serumconcentraties van infliximab, etanercept, en adalimumab bij steady state bij patiënten met RA behandeld met elk medicijn in getoonde doseringen en schema’s.
Klinische gevolgen van de immunogeniciteit van TNF-antagonisten zijn onder meer verworven geneesmiddelenresistentie en infuus- of injectieplaatsreacties. Antidrugsantilichamen kunnen met het doelgeneesmiddel multivalente complexen vormen, die leiden tot een snelle opruiming en inactivering van het middel. Strategieën om hiermee om te gaan zijn onder andere dosis-escalatie of de toevoeging van een bijkomende immunosuppressieve therapie om de vorming van antilichamen te verminderen. Studies naar de immunogeniciteit van op proteïne gebaseerde geneesmiddelen hebben gesuggereerd dat chimerische antilichamen over het algemeen meer immunogeen zijn dan gehumaniseerde of menselijke antilichamen. Echter, vergelijkingen van het immunogeen potentieel van de anti-TNF middelen zijn moeilijk, grotendeels vanwege verschillen in de gevoeligheid van de assays die ontworpen zijn om antistoffen te detecteren, evenals de interferentie in de assays van het geneesmiddel zelf.
Jennifer L. Jones: “Zijn alle anti-TNF middelen hetzelfde?”, in: Peter M. Irving et al (Eds): “Klinische Dilema’s in Ontstekingsdarmziekte”, Wiley-Blackwell: Chichester, Hobokem 22011.
