Dit is een zeer brede vraag. Het aanpakken van alle aspecten kan leiden tot een te lang antwoord. Daarom kunnen we slechts enkele voorbeelden bekijken.
Aangezien het uitgangspunt begint met een waterpokkenvaccin als voorbeeld voor een succesvol vaccin, begint dit antwoord met een nog succesvoller vaccin:
Pokken was het meest gevreesd voor infecties, vooral in de 18e eeuw toen het bijzonder virulent leek. Het pokkenvirus is zeer groot en complex als virussen gaan en er zijn tal van verwante virussen die dieren infecteren en min of meer analoog zijn aan de pokken, waarvan de symptomen worden gekenmerkt door de uitbarsting van puistjes, blaren en puisten. Het pokkenvirus zelf kan worden ingedeeld in twee verschillende soorten, een van normale virulentie (Variola major) en de andere een verzwakte vorm (Variola minor). Dit laatste punt is belangrijk omdat het, in ieder geval gedeeltelijk, de schijnbare verwarring door de jaren heen tussen het pokkenvirus en het vaccin (vaccinia of pokkenvirus) verklaart, op een moment dat het onderscheid alleen werd gemaakt op basis van de klinische symptomen die werden waargenomen bij patiënten of op pogingen om het virus over te brengen tussen soorten; bijvoorbeeld tussen mens en koe voor het pokkenvirus. In die tijd werd de “kiem” van de pokken beschouwd als aangeboren bij de mens, of bijna, en manifesteerde zich in een zogenaamde crisis door zijn “evacuatie” uit het menselijk organisme.
Van Hervé Bazin: “De uitroeiing van de pokken: Edward Jenner en de eerste en enige uitroeiing van een menselijke infectieziekte”, Academische Pers: Cambridge, 1999, p4.
Deze passage over de geschiedenis van het pokkenvaccin illustreert enkele punten die nodig zijn voor de ontwikkeling van een vaccin. We moeten het virale middel begrijpen, de menselijke immuunrespons, en we moeten een “vorm van het virale middel” vinden die een betrouwbare maar relatief milde immuunrespons oproept die later leidt tot immuniteit.
Er zijn verschillende methoden om tot zo'n vaccin te komen:
Levende verzwakte (pokken) - gedode hele organismen (cholera) - Gezuiverde eiwitten van organismen of polysacchariden (tetanus) - reassortants (griep, levend en gedood) - Genetisch gemanipuleerd (hepatitis B recombinant).
Cf. Stanley A. Plotkin: “Geschiedenis van de ontwikkeling van het vaccin”, Springer: New York, Dordrecht, 2011, p3.
Niet al deze methoden zijn geschikt voor alle virussen. Sommige virussen zijn moeilijk te verzwakken, sommige zijn moeilijk te kweken, sommige veranderen zo snel dat een succesvolle immuunrespons _ leidt tot immuniteit_ maar alleen tot het gebruikte middel en niet voor de middelen die later worden aangetroffen, waardoor de verkregen resultaten bijna teniet worden gedaan.
Pokken is niet alleen groot, maar ook vrij stabiel in de tijd en tussen de gastheren, zodat een menselijk immuunsysteem immuniteit kan verwerven, zelfs als de zeer gelijkaardige en gemakkelijk te verkrijgen cowpox wordt gebruikt als de bron om de vereiste antigenen te verkrijgen - alle vier de varianten van orthopoxvirussen verlenen kruis-immuniteit.
Kijkend naar de “onsuccesvolle” kant van de tabel, zijn de rhinovirussen
momenteel ongeveer 160 erkende types van menselijke rhinovirussen die verschillen naar gelang hun oppervlakte-eiwitten (serotypen). Ze zijn lytisch van aard en behoren tot de kleinste virussen, met een diameter van ongeveer 30 nanometer. […]
Er bestaan geen vaccins tegen deze virussen, omdat er weinig tot geen kruisbescherming tussen de serotypes bestaat. Minstens 99 serotypen van menselijke rhinovirussen die de mens aantasten zijn gesequenced…
Betekent dat als een immuniteit zich ontwikkelt tot één type, er theoretisch minstens 160 meer infecties voor één enkele mens op het menu staan.
Met HIV is het verhaal vergelijkbaar maar anders in die zin dat het virus bijna ‘onstabiel’ genoemd kan worden:
De omgeving van HIV in vivo is niet statisch, maar dynamisch en reactief, dus topografische beeldvorming is dubieus. Ook moeten we, in tegenstelling tot klasse- generieke genetica, twee bijdragen aan de virale fitheid onderscheiden: een met betrekking tot het vermogen van HIV om te groeien in de doelcellen, onafhankelijk van enige immuunrespons, en een andere met betrekking tot de immuundruk. […]
Misschien wel het meest opvallende feit over HIV in vivo is de buitengewone repli- catiesnelheid ervan. In tegenstelling tot sommige virussen (zoals waterpokken of herpes), komt HIV nooit in een sluimerend of “latent” stadium, maar reproduceert het zich continu in het lichaam gedurende het hele verloop van de infectie. Het aantal PIT’s in de chronische fase ligt in het bereik van 10-100 miljoen, en de doorlooptijd is 2-4 dagen. De mutatiegraad van HIV is ook opmerkelijk: het is minstens vijf ordes van grootte hoger dan bij DNA-dragende, eukaryote organismen. De snelheid werd gemeten in het begin van de jaren negentig in de reageerbuis, waarbij HIV zich voortplant in vereeuwigde T-cellijnen (ook hier geven biologen de voorkeur aan het Latijn, en noemen ze de waarneming “in vitro”, letterlijk in glas) en leverde het gemiddelde cijfer op: ongeveer 0,3 veranderingen per genoom per replicatiecyclus.
W. David Wick & Otto O. Yang: “Oorlog in het lichaam: De Evolutionaire wedloop tussen hiv en het menselijk immuunsysteem en de implicaties voor vaccins”, Springer: New York: Heidelberg, 2013.
Dat is een zeer snel bewegend doelwit! Maar hij ziet het niet zo somber in als deze cijfers zouden kunnen suggereren:
We geloven dat elke belangrijke ziekte uiteindelijk zijn vaccin zal hebben. Als we echter kijken naar de belangrijkste infectieziekten, zoals het humaan immunodeficiëntie-virus (HIV), het hepatitis C-virus (HCV) en Malaria, dan is er, ondanks vele jaren van inspanning, miljarden dollars uitgegeven en ontelbare dierenlevens opgeofferd, geen enkel vaccin beschikbaar om zich tegen deze infecties te beschermen. Wat weerhoudt ons ervan om te winnen?
- De genetische diversiteit van de doelpathogeen. (In RNA-virussen zoals HIV en HCV genereert de foutgevoelige RNA-afhankelijke polymerase quasissoorten. Bovendien moeten de griepvaccins jaarlijks worden geherformuleerd, vanwege de antigenische drift)
- De discrepantie tussen immunogeniciteit en bescherming (veel HIV-vaccin kandidaten induceren sterke T en B-cel reacties in pre-klinische en Fase I studies, deze reacties zijn tot nu toe niet gecorreleerd met bescherming in grotere schaal studies)
- Vector of Immunogeen, welke is van belang? (Hoewel een effectief vaccin wellicht multivalent moet zijn, bestaande uit meerdere allelen voor een bepaald polymorf antigeen, en/of het antigeen afkomstig uit geconserveerde regio’s, zijn de toedieningsvectoren minstens zo belangrijk als het immunogeen zelf. De vectoren moduleren de aangeboren en adaptieve immuniteit, waardoor het vaccinantigeen hopelijk de juiste respons kan uitlokken)
- De discrepantie tussen lokale en systemische reacties. (…van de vectoren die gebruikt worden in het ontwerp van het HIV-vaccin, zijn virale vectoren met mucosaal tropisme, bijvoorbeeld adenovirussen en griepvirussen, bijzonder interessant, gezien het feit dat genitorectaal mucosa de eerste plaats van contact is bij de overdracht van HIV. De meeste systemische vaccins lokken geen slijmvliesreacties uit, en het is onzeker of mucosale toediening van antigeen systemische immuniteit kan induceren)
- Zuigelingenvaccinatie, hoeveel weten we? (Het aangeboren immuunsysteem bereikt pas in de tienerjaren zijn volledige capaciteit, en aangezien de adaptieve immuniteit bij pasgeborenen intrinsiek scheef staat ten opzichte van een Th2-type, zijn de neonatale en zuigelingenimmuunreacties op veel vaccins suboptimaal)
- Immuun subversie en immunosuppressie. (Malaria-geïnfecteerde rode bloedcellen hebben een verbazingwekkend vermogen om FOXP3+ expressie te induceren, een marker van zeer onderdrukkende regulerende T-cellen (Treg), op co-gekweekte autologe T-cellen, wat suggereert dat wijdverspreide inductie in vivo geen direct contact met de parasiet zou vereisen)
Shuo Li, Magdalena Plebanski et al..: “Waarom vaccins tegen HIV, HCV en Malaria tot nu toe hebben gefaald - uitdagingen voor de ontwikkeling van vaccins tegen immunoregulerende ziekteverwekkers”, Frontiers in Microbiolog and Frontiers in Immunology, 2016, DOI:10.3389/fmicb.2015.01318