Waarom is het gewicht van belang bij het gebruik van een bepaalde hoeveelheid van een bepaalde drug?

Ik denk dat het centrum van de verwarring voor u is deze vraag:

Als de werkzame stof uiteindelijk naar de hersenen gaat, waar is de rol van het gewicht in dit proces?

Het ding is, wanneer een stof een systemisch effect heeft (in tegenstelling tot lokale) het moet een of andere manier te krijgen van het punt waar het wordt toegepast op de plaats van de actie. Dus, als men iets inneemt dat de hersenen aantast, moet het zich op de een of andere manier van de maag naar het hoofd verplaatsen - en stoffen doen dit via het bloed. Dus de stof wordt bevrijd van de vorm waarin men het innam, dan opgelost en geabsorbeerd in de bloedbaan. Aangezien bloed alle delen van het lichaam bereikt, doet de stof dat ook. We zien meestal de meeste effecten op één lichaamsdeel/orgaan, maar het wordt overal (min of meer) verspreid.

• *Wat heeft dit te maken met lichaamsmassa? *

Om dit te beantwoorden moeten we kijken naar het proces waarin een stof van de bloedstroom naar een weefsel gaat. Dit kan gebeuren door verschillende mechanismen zoals: diffusie, actief transport, pinocitosis etc. Voor veel xenobiotica (stoffen die vreemd zijn aan ons lichaam) is de transportroute diffusie via celmembranen. De snelheid en de mate van diffusie zijn evenredig met de concentratiegradiënt. Dit betekent twee dingen:

• Hoe hoger het verschil in de concentraties tussen het bloed en het andere weefsel, hoe hoger de snelheid en de mate van diffusie zal zijn.
• Dit proces hangt niet alleen af van de totale hoeveelheid van de ingenomen stof; het hangt af van de concentratie.

En sindsdien: c = hoeveelheid/V

kunnen we zien dat, als we dezelfde hoeveelheid van een stof oplossen als verschillende volumes (van bijvoorbeeld bloed) we verschillende concentraties zullen krijgen. Dat brengt ons bij het feit dat bloedvolume belangrijk is. Onder andere is bloedvolume afhankelijk van de lichaamsmassa. De massa van het bloed bedraagt ongeveer 7% van onze lichaamsmassa, en het volume is daar evenredig mee.*

1. 1. Grotere lichaamsmassa => hoger bloedvolume => lagere stofconcentratie => lagere snelheid en mate van verspreiding in het doelorgaan (zoals de hersenen)_

Wanneer de stof in een weefsel terechtkomt, kan het, afhankelijk van de chemische structuur: een doeleiwit vinden en een effect hebben (merk op dat dit niet het “gewenste” effect hoeft te zijn); het kan oplossen in vetweefsel; het kan zich binden aan eiwitten of andere structuren zoals de botten. Ook hier is de sterkte van deze bindingen afhankelijk van de chemische structuur van de stof (o.a.) - het kan zich omkeerbaar binden en snel weer op weg zijn of het kan afgezet worden in een weefsel waar het chemische affiniteit voor heeft. We zeggen dat de stof verdeeld is over verschillende compartimenten. Als de grootte van deze compartimenten groter is, dan is er meer “ruimte” voor de stof om te worden verdeeld, en mogelijk “opgeslagen”, bij wijze van spreken.

1. Grotere lichaamsmassa => (meestal proportioneel) grotere massa van vele weefsels => groter volume om de stof te verdelen en mogelijk een grotere afscheidingscapaciteit.

Bron: ref. 4

• De vangst

Dingen worden gecompliceerd omdat veel stoffen in ons bloed zich binden aan plasma-eiwitten (meestal albumine) en de gebonden fractie in evenwicht is met de ongebonden (vrije fractie). Alleen de vrije fractie van de stof kan door de celmembranen diffunderen (eiwit-stof-complex is te groot). Verschillende stoffen hebben verschillende bindingspotentialen, en ze concurreren met elkaar om dezelfde bindingsplaatsen, en beïnvloeden elkaars kinetiek. Bovendien worden Bevrijding, Absorptie en Distributie gevolgd door Metabolisme en Excretie (het zogenaamde LADMER-systeem). Al deze processen vinden gelijktijdig plaats na een (meestal korte) vertragingstijd.

Dit betekent dat de concentratie van een stof in het bloed afhankelijk is van vele factoren. We berekenen de meeste van deze factoren in, op basis van informatie die we krijgen uit testen op dieren en uit klinische proeven, en gebruiken wiskundige modellen en computersimulaties om de dosis en de dosering te bepalen waarmee de concentratie van een stof in het bloed in een bepaald bereik zou worden bereikt en gehandhaafd, en gaan ervan uit dat dit een voorspeld effect zal hebben. ** Al deze berekeningen zijn benaderingen. Hoewel lichaamsmassa er een belangrijke factor in is, is het berekenen van een dosis van een stof op basis van alleen de totale lichaamsmassa een zeer ruwe benadering.**

Een andere vangst voor gecontroleerde stoffen: er zijn beduidend minder gegevens over de kinetiek van deze stoffen dan over geneesmiddelen (die bedoeld zijn om een ziekte te genezen of te behandelen). De “berekeningen” zijn dus beperkt. Aan de andere kant, wanneer deze stoffen andere delen van het lichaam bereiken en worden gemetaboliseerd, kunnen ze naast hun psychoactieve effecten ook andere organen aantasten, waardoor bijvoorbeeld lever- of nierfalen wordt veroorzaakt.

• *

*Gender, lichaamsstructuur (vooral magere lichaamsmassa), leeftijd en andere factoren bepalen de exacte massa en het exacte volumevan het bloed; nog steeds is de totale lichaamsmassa sterk gecorreleerd met de hoeveelheid bloed in het lichaam.

** De verdeling in compartimenten is theoretisch, ontworpen om de berekeningen te vergemakkelijken. Het is gebaseerd op het feit dat de concentraties van een stof verschillend veranderen in verschillende compartimenten. In werkelijkheid zijn alle “compartimenten” met elkaar verbonden, en hebben ze altijd contact met elkaar.

Deze uitleg is vereenvoudigd voor het grote publiek. De bovenstaande vergelijking is voor de concentratie in het algemeen. De bloedconcentratie van een stof is nooit gelijk aan een eenvoudig quotiënt van de hoeveelheid en het volume (vergeet niet punt 2 en de vangst in aanmerking te nemen). De theoretische term volume van de distributie of apparte volume van de distributie is niet gelijk aan het bloedvolume - het wordt berekend door rekening te houden met verschillende factoren.

• *

Referenties:

1. Biofarmaceutica en Klinische Farmacokinetiek: 2. Een inleiding, Vierde editie , Notari, CRC Press, 1986; hoofdstuk 2, blz. 48-49
2. 2. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Abused Drugs geredigeerd door Steven B. Karch, MD, FFFLM, CRC Press, 2007 - hoofdstuk 1 (in het bijzonder: 1.2.1, 1.2.2 en 1.6)
3. 3. DRUG ABSORPTIE, DISTRIBUTIE EN ELIMINATIE; PHARMACOKINETICS - blz. 25-26
4. 4. Pharmacology 3rd Edition , Door George M. Brenner, PhD, Professor Emeritus Pharmacology, Oklahoma State University College of Osteopathic Medicine, Tulsa, OK; en Craig Stevens, PhD, Professor Pharmacology, Oklahoma State University, Tulsa, OK
5. Geschatte bloedvolume

Het volume van het bloed waarin de psychoactieve stof oplost zal ruwweg evenredig zijn met de magere lichaamsmassa, waardoor de concentratie in de hersenen omgekeerd evenredig is met de magere lichaamsmassa. Als de stof zeer lipofiel zou zijn, zou het bovendien kunnen verdelen in vet, waardoor de bloedconcentratie nog verder daalt. Een uitzondering op deze Deze studie van de beste manier om een dosis propofol te berekenen past de dosis aan afhankelijk van het lichaamsgewicht, na uitsluiting van het gewicht van het vet. Propofol is een licht polair fenol zoals de psilocine in Psilocybe paddestoelen.