Wanneer het hondsdolheidsvirus zich naar een nieuwe gastheer verspreidt, valt het eerst de spiercellen aan, waardoor het immuunsysteem van de gastheer de invasie niet kan herkennen. Vervolgens bindt het zich aan de neuronen op de neuromusculaire verbinding. Het hondsdolheidsvirus is neurotropisch, dus het bindt zich bij voorkeur aan neuronen, met name de acetylcholine-receptoren op neuronen. Na het binden van de neuromusculaire kruising, gebruikt het retrograde transport om het neuron axon op te reizen. Wanneer het virus het neuroncellichaam bereikt, verspreidt het zich snel naar het centrale zenuwstelsel, waar het zich in motorneuronen repliceert en snel de hersenen bereikt. Vervolgens reist het naar het perifere en autonome zenuwstelsel en bereikt dan uiteindelijk de speekselklieren.
Waarom veroorzaakt het hondsdolheidsvirus dan watervrees? Het virus hoopt zich op in de speekselklieren van de gastheer, zodat het kan worden overgebracht naar de volgende gastheer, vaak via wonden die door een beet zijn toegebracht. Aangezien het virus zich via beten verspreidt, zou het drinkwater of het slikken de overdracht verminderen (door de hoeveelheid besmet speeksel in de mond te verminderen). Om dit te voorkomen veroorzaakt het hondsdolheidsvirus pijnlijke spasmen in de keel en het strottenhoofd. Dit zorgt ervoor dat de speekselproductie in de gastheer sterk toeneemt en betekent ook dat het drinken, of zelfs het denken over drinken, pijnlijke spasmen in de keel veroorzaakt. Aangezien de spierbewegingen die tijdens het drinken optreden onvrijwillig zijn, en het virus het autonome zenuwstelsel en de motorische neuronen al heeft geïnfecteerd, kan het de onvrijwillige spierbewegingen van de keel en het strottenhoofd in de gastheer op deze manier controleren. Deze associatie van slikken met de ondraaglijke pijn, en het onvermogen om te slikken, wat leidt tot verstikking, is wat leidt tot angst voor water.
Dus de term ‘hydrofoob’ is in dit geval enigszins misleidend - baden of een waterlichaam zou geen hydrofobe reactie kunnen uitlokken (tenzij inslikken van water een mogelijkheid was), omdat de angst meer specifiek angst is voor verstikking van vloeistoffen als gevolg van verminderde slikbereidheid.