TLDR: De pathogenese van eczeem is multifactorieel, maar volgt in grote lijnen een proces van genetische (of epigenetische, in het geval van het vroege darm-microbioom) ontregeling met betrekking tot barrière-integriteitseiwitten zoals filaggrine met overeenkomstige veranderingen in het ceramidegehalte van het huidmilieu. Na deze veranderingen in de eiwitstructuur en -functie en de hoeveelheid lipiden is de gecompromitteerde barrière vatbaar voor irritatie en infectie, wat leidt tot een abnormale immunologische reactie omdat Th2 cellen werken aan het oplossen van ontstekingsprocessen in de huid (het is op dit moment niet duidelijk hoe B-cellen deelnemen aan de pathogenese van eczeem).
Behandelingsopties voor licht gematigd eczeem zijn over het algemeen beperkt tot lokale corticosteroïden en vochtinbrengende zalven, evenals lokale immunomodulatoren. Voor ernstigere ziekten kunnen patiënten fototherapie, orale (en andere systemische) immunosuppressiva volgen, of, recentelijk, de mAb dupilumab, die zich richt op de Th2-gereguleerde cytokines IL-4 en IL-13. Gezien de werkzaamheid van dit mAb zou je eczeem kunnen beschouwen als een auto-immuunziekte met niet-immunologische predisponerende factoren.
Over het algemeen nemen alle mechanismen die je hebt beschreven deel aan de pathogenese van eczeem. Zoals gezegd wordt atopische dermatitis (eczeem) niet volledig begrepen, maar een aantal factoren zijn geïdentificeerd als mogelijke doelwitten voor klinische interventies. Het blijft onduidelijk of eczeem geïnitieerd wordt aan de huidbarrière (“outside-in”) of door het immuunsysteem (“inside-out”), aangezien kwaliteitsbewijs beide hypotheses ondersteunt, maar de eigenlijke etiologie van eczeem is waarschijnlijk een complexe wisselwerking tussen extrinsieke en intrinsieke fysiologische elementen. Gezamenlijk leiden deze factoren tot een chronische pruritische (jeukende) huidontsteking, met name op flexoroppervlakken (“plooien” tussen de gewrichten).
- Als de oorzaak een tekort aan ceramide is, wat is dan de oorzaak?
Ceramide is een interessant onderwerp in de context van eczeem. Er zijn 12 ceramide ondersoorten, waarvan de hoeveelheden belangrijk zijn voor de organisatie van de epidermale barrière. We weten dat de epidermale barrière gecompromitteerd is bij eczeem en we weten dat de relatieve ceramideconcentraties op de huid van eczeempatiënten anders zijn dan bij gezonde controles, dus we zeggen dat er een associatie is tussen veranderde ceramideproductie en eczeem, hoewel we niet zeker weten of dit ‘tekort’ aan ceramide de werkelijke oorzaak is van eczeem [1].
Ceramiden zijn een familie van wasachtige lipidenmoleculen, dus welke chemische stof wordt precies geproduceerd?
Uit [1]: The lipid bilayers of the stratum corneum consist predominantly of three different lipids: ceramides, cholesterol, and free fatty acids. The ceramides are further divided into 12 subspecies (ceramides 1–12), and are thought to be critical in the organization of the lipid bilayer. The synthesis of the lipids takes place in the stratum granulosum, from where the lipids are delivered to the stratum corneum. The lipids surround the corneocytes, which are flat nucleus‐free cells built of keratin filaments and surrounded by cross‐linked proteins called the cornified envelope.
Komt het doordat de huid een ander soort ceramide produceert dat een lagere kwaliteit heeft, of produceert het niet genoeg?
Uit [1]: Comparisons of SC ceramides in healthy skin and atopic dermatitis skin were made by different groups in the 1990s, and showed lower levels of ceramides 1 and 3, as well as a lower ceramide/cholesterol ratio, for non‐lesional atopic skin.
- Als de oorzaak een abnormaal of ontbrekend eiwit is, wat is dan de oorzaak?
De “hoofdrolspelers” in de integriteit van de huidbarrière zijn lipiden (zoals ceramide) en eiwitten (die gereguleerd worden door genexpressie). Vanwege deze bekende relatie was het lang geleden dat er enige genetische ontregeling was die bijdroeg aan de gecompromitteerde barrière-integriteit in eczeem, wat werd ondersteund door tweelingonderzoeken die aantoonden dat eczeem zeer erfelijk was. In 2006 werden mutaties in het gen dat codeert voor filaggrine (FLG) geïdentificeerd als een primaire predisponerende factor voor eczeem [ 2 3 ].
Welk eiwit is het?
Uit [2]: Filaggrin is a key protein that facilitates terminal differentiation of the epidermis and formation of the skin barrier.
Aangezien het betrekking heeft op ceramide, uit [1]: ...one research group studied atopic dermatitis skin, excluding patients with filaggrin mutations to ensure that the discoveries made were independent of the mutations, and correlated the ceramide composition with the lamellar lipid organization. They found significantly lower levels of ceramide 3 in atopic dermatitis individuals than in healthy controls, as well as a correlation between a low ceramide 3 level and lamellar lipid disorganization, despite the presence of wild‐type filaggrin in both groups.
We kunnen aan deze resultaten zien dat beide eiwitten (filaggrine) en lipiden (ceramide) betrokken zijn bij de pathogenese van eczeem, maar ze lijken niet significant met elkaar verwant te zijn. *Het is mogelijk dat eczeem/atopische dermatitis, zoals we het nu begrijpen, in feite kan worden opgesplitst in vele subfenotypes die een vergelijkbare presentatie hebben (jeukende, erythemateuze huid) maar verschillende etiologieën, zoals kanker en sepsis. *
Is dat iets wat te maken heeft met T-cellen (die antigenen herkennen) of B-cellen (die antilichamen produceren)?
Zoals hierboven vermeld zijn huidcellen (geen T-cellen) verantwoordelijk voor de productie van lipiden, en filagrijn “vergemakkelijkt de terminale differentiatie van de opperhuid” (niet de ontwikkeling van lymfocyten). Echter, T-lymfocyten zijn betrokken bij eczeem, omdat het een ontstekingsproces is (dat door deze immuuncellen wordt gereguleerd) [ 4 ]. Om te voorkomen dat er te veel konijnenholen ontstaan, kunt u zich vertrouwd maken met helper T-cellen en cytokines voordat u verder gaat. Uit [4]: ...a subgroup of patients with atopic dermatitis has a filaggrin loss-of-function mutation. Recently, it was shown that filaggrin expression is reduced in atopic dermatitis even in the absence of any mutation. Keratinocytes differentiated in the presence of IL- 4 and IL-13 exhibited significantly reduced filaggrin gene expression and neutralization of IL-4 and IL-13 improves skin barrier integrity. This indicates that Th-2 lymphocytes directly contribute to the skin barrier defect in atopic dermatitis...Microscopic studies revealed a sparse perivascular T cell infiltrate in unaffected atopic dermatitis skin that is not seen in normal healthy skin.
Wat de B-cellen betreft, zijn er tegenstrijdige bewijzen voor hun deelname aan de pathogenese van eczeem. Sommige patiënten hebben een dramatische verbetering van hun symptomen laten zien bij de behandeling met rituximab, een anti-B-cel mAb [ 5 ], terwijl anderen niet hebben gereageerd op de medicatie [ 6 ], wat de noodzaak aangeeft van een formele RCT die de werkzaamheid van rituximab bij de behandeling van eczeem onderzoekt, en verdere studies die de rol van B-cellen in de pathogenese van de ziekte ophelderen.
Is het een huidprobleem of een immuunsysteemprobleem?
Dit is echt de vraag “is eczeem een outside-in of een inside-out probleem”? Het antwoord, zoals u zich vast al heeft gerealiseerd, is: het is ingewikkelder dan dat. Het “probleem” van eczeem komt voort uit een verstoorde huiddoorlaatbaarheid, die zowel kan worden veroorzaakt als verergerd door een verscheidenheid aan intrinsieke en extrinsieke factoren [ 7 ]:
- Ook heb ik uit vele bronnen gehoord dat dit een immuunsysteemprobleem is. En de bron van dit probleem is de darm. Ze citeren Hippocrates: “Alle ziekte begint in de darm”. Is dat waar?
Het is waar dat studies hebben aangetoond dat er een verband bestaat tussen verminderde microbiologische diversiteit in de darm in het vroege leven en eczeem, maar het beste bewijs ondersteunt niet dat het darmmicrobioom een definitief oorzakelijke rol speelt in de pathogenese van de ziekte [ 8 ].
Uit [8]: Culture-based studies have shown strong associations between cutaneous Staphylococcus aureus colonisation and established atopic eczema during and outside of the context of disease flares. Using the same approach, there is also evidence for an inverse relationship between gut bacterial diversity in early life and the later development of atopic eczema, in keeping with the ‘biodiversity hypothesis’...both Staphylococcus aureus and epidermidis proliferate whilst bacterial diversity drops at lesional sites when atopic eczema flares, but S. aureus elimination is not the main reason why atopic eczema gets better...studies have not found evidence that S. aureus colonisation triggers atopic eczema development...
Omdat eczeem een ontstekingsaandoening is, is het immuunsysteem een inherente deelnemer aan de initiatie en de oplossing ervan. Recent onderzoek heeft Th2-cellen geïdentificeerd als belangrijke spelers in de pathogenese van eczeem [ 9 ]. Van [9]: Early models of aetiology attributed symptoms of [eczema] to cutaneous inflammation at lesion sites, but recent studies have established that activated immune mediators in the circulation drive disease severity. Activation of T helper 2 (Th2) and Th22 cells in the circulation appears to be the principal initiator of acute [eczema] pathology, with the emergence of Th1 and Th17/interleukin (IL)‐23 pathway activation marking the transition to a chronic state.
Zal alleen het eten van gezond voedsel, het toevoegen van meer probiotica en het aanbrengen van vochtinbrengende middelen de huid effectief helpen?
“Gezond voedsel” zal niet noodzakelijkerwijs helpen, maar het vermijden van voedsel dat allergenen bevat die je eczeemuitbraken uitlokken _zal. Bovendien zal gezond eten u in het algemeen beter doen voelen. “Meer probiotica” helpt vrijwel zeker niet, zoals verduidelijkt door [8]: ...there is further evidence that a reduced diversity of the faecal microbiota precedes the development of atopic eczema, an association that appears lost in established disease. Als “gevestigde ziekte” niet dezelfde verminderde diversiteit in het fecale microbioom vertoont als voor de ontwikkeling van eczeem, dan is het microbioom in gevestigde ziekte niet echt een therapeutisch doelwit.
“Vochtinbrengende crème” waarschijnlijk zal helpen. Uit [7]: Application of creams and ointments containing lipids and lipid-like substances, hydrocarbons, fatty acids, cholesterol esters and triglycerides stimulates barrier repair and increases stratum corneum hydration...As AD is often accompanied by reduced lipid composition, topical application of lipids and hydrocarbons may partially correct permeability barrier defects. It has been shown that topical treatment with hydrocortisone ointments may lead to rapid improvement in barrier function in atopic skin...several research groups and companies report that creams containing ceramides and a mixture of the three key lipids are not superior to ‘‘classical’’ cream or ointment preparations, such preparations have not yet been widely used. More research is necessary to determine the significance of ceramides and the treatment composition with the most therapeutic benefit.
De pathogenese van eczeem is multifactorieel, maar volgt in grote lijnen een proces van genetische (of epigenetische, in het geval van het vroege darm-microbioom) ontregeling met betrekking tot barrière-integriteitseiwitten zoals filaggrine met overeenkomstige veranderingen in het ceramidegehalte van het huidmilieu. Na deze veranderingen in de eiwitstructuur en -functie en de hoeveelheid lipiden is de gecompromitteerde barrière vatbaar voor irritatie en infectie, wat leidt tot een abnormale immunologische reactie omdat Th2 cellen werken aan het oplossen van ontstekingsprocessen in de huid (het is op dit moment niet duidelijk hoe B-cellen deelnemen aan de pathogenese van eczeem).
Behandelingsopties voor licht gematigd eczeem zijn over het algemeen beperkt tot lokale corticosteroïden en vochtinbrengende zalven, evenals lokale immunomodulatoren. Voor ernstigere ziekten kunnen patiënten fototherapie, orale (en andere systemische) immunosuppressieve middelen gebruiken, of, sinds kort, het mAb-duplumab, dat zich richt op de Th2-gereguleerde cytokines IL-4 en IL-13 [ 10 ]. Gezien de werkzaamheid van dit mAb zou u eczeem kunnen beschouwen als een auto-immuunziekte met niet-immunologische predisponerende factoren.
[1] Jungersted, J. M. en Agner, T. (2013), Eczeem en ceramiden: een update. Contact Dermatitis, 69:65-71. Doi:10.1111/cod.12073 ](https://www.doi.org/10.1111/cod.12073)
[2] Palmer, C. N. A. et al. (2006), Veel voorkomende loss-of-function varianten van het epidermale barrière-eiwit filaggrine zijn een belangrijke predisponerende factor voor atopische dermatitis. Natuurlijke Genetica, 38:441-446. Weidinger, S. _et al. _ (2006), Loss-of-function variaties binnen het filaggrine gen dat vatbaar is voor atopische dermatitis met allergieën. Allergiekliniek Immunol, 118(1):214-219. Werfel, T. en Wittmann, M. (2008), Regulerende rol van T-lymfocyten bij atopische dermatitis. …94:101-111. doi:10.1159/000154935
[5] Simon, D. et al. (2008), Anti-CD20 (rituximab) behandeling verbetert atopisch eczeem. Allergiekliniek Immunol, 121(1):122-128. doi:10.1016/j.jaci.2007.11.016
[6] McDonald, B. S. et al. (2015), Rituximab als behandeling voor ernstig atopisch eczeem: geen verbetering bij drie opeenvolgende patiënten. Clin Exp Dermatol, 41:45-47. doi:10.1111/ced.12691
[7] Proksch, E. et al. (2006), Huidbarrièrefunctie, epidermale proliferatie en differentiatie bij eczeem. Derm Sci,_ 43(3):159-169. Doi:10.1016/j.jdermsci.2006.06.003 ](https://www.doi.org/10.1016/j.jaci.2007.11.016)
[8] Marrs, T. en Flohr, C. (2016), De rol van huid- en darmmicrobiota in de ontwikkeling van atopisch eczeem. J. Dermatol, 175:13-18. doi:10.1111/bjd.14907
[9] Guttman-Yassky, E. et al. (2017), Systemische immuunmechanismen bij atopische dermatitis en psoriasis met implicaties voor de behandeling. Dermatol,_ 27:409- 417. Doi:10.1111/exd.13336 (https://www.doi.org/10.1016/j.jdermsci.2006.06.003)
[10] Simpson, E.L. et al. (2016), Twee Fase 3 Proeven van Dupilumab versus Placebo bij atopische dermatitis. N Engl J Med,_ 375(24):2335-2348. doi: 10.1056/NEJMoa1610020
